Levern är kroppens huvudsakliga organ för läkemedelsmetabolism. Förstapassagemetabolism i tarmvägg och lever kan minska mängden oförändrat läkemedel som når systemcirkulationen och därmed minska biotillgängligheten.
Förstapassagemetabolism innebär att ett läkemedel metaboliseras innan det når systemcirkulationen. Efter peroral tillförsel kan detta ske både i tarmväggen och i levern, dit det absorberade läkemedlet transporteras via portvenen. Metaboliterna behöver inte vara inaktiva.
Första passagemetabolism påverkar olika läkemedel i olika utsträckning, och det är en viktig faktor att beakta vid läkemedelsutveckling och dosering. För att kompensera för den minskade biotillgängligheten kan läkemedelsformuleringar justeras eller högre doser kan förskrivas. I vissa fall kan ett annat administreringssätt, som till exempel sublingualt (under tungan) eller intravenöst (i en ven), väljas för att undvika första passagemetabolism och öka den mängd läkemedel som når systemcirkulationen. Vid intravenös tillförsel sker ingen absorptionsfas.
Läkemedel med låg biotillgänglighet om det tas via munnen
Låg oral biotillgänglighet beror inte alltid på förstapassagemetabolism. Dålig absorption och nedbrytning i tarmlumen kan också begränsa upptaget.
Insulin
Insulin, ett proteinhormon som används för att behandla diabetes, har en extremt låg biotillgänglighet när det tas peroralt (genom munnen). Detta beror på att insulin är ett stort och komplicerat peptidhormon som lätt bryts ned av matsmältningsenzymer i mag-tarmkanalen. Dessutom absorberas det mycket dåligt genom tarmväggen på grund av sin storlek och struktur.
Därför kan inte insulin tas peroralt som en effektiv behandling för diabetes. Istället administreras insulin nästan alltid subkutant (under huden) med hjälp av en injektion eller insulinpump, vilket kringgår mag-tarmkanalen och ger en mer direkt och kontrollerad frisättning av insulin i blodet.
Heparin
Heparin är en blodförtunnande medicin som används för att förhindra och behandla blodproppar. När det tas peroralt bryts det ned av matsmältningsenzymer och absorberas dåligt genom tarmväggen, vilket resulterar i en mycket låg biotillgänglighet. Därför administreras heparin vanligtvis antingen subkutant (under huden) eller intravenöst (i en ven).
Glukagon
Glukagon är ett hormon som används för att behandla lågt blodsocker (hypoglykemi) hos personer med diabetes. Liksom insulin bryts glukagon ned av matsmältningsenzymer och absorberas dåligt genom tarmväggen, vilket leder till en mycket låg biotillgänglighet vid oral administrering. Glukagon ges därför vanligtvis genom injektion.
Läkemedel som genomgår en omfattande metabolism i levern (vilket resulterar i låg biotillgänglighet)
Morfin
Morfin är en starkt smärtstillande opioid som används för att behandla svår smärta. Det har en biotillgänglighet på cirka 20-40% när det tas peroralt, eftersom en betydande del av det metaboliseras av levern till både aktiva och inaktiva metaboliter innan det når systemcirkulationen.
Fentanyl
Fentanyl är en annan potent opioid som används för att behandla svår smärta. När det tas peroralt har det en låg biotillgänglighet på grund av första passagemetabolism i levern. Det är därför det vanligtvis administreras genom transdermala plåster eller intravenöst för att kringgå första passagemetabolismen.
Propranolol
Propranolol är en betablockerare som används för att behandla högt blodtryck, hjärtarytmier och andra hjärt-kärlsjukdomar. Det har en låg biotillgänglighet på cirka 25% när det tas peroralt på grund av intensiv första passagemetabolism i levern.
Lidokain
Lidokain är en lokalbedövningsmedel som används för att lindra smärta och bedöva kroppsvävnad. När det tas peroralt har det en mycket låg biotillgänglighet på grund av första passagemetabolism i levern. Det är därför det vanligtvis administreras genom injektion, som en kräm eller gel, eller som en plåster.
Nitroglycerin
Nitroglycerin används för att behandla och förebygga kärlkramp (angina pectoris) genom att vidga blodkärlen och öka blodflödet till hjärtat. Det har en låg biotillgänglighet när det tas. Därför administreras nitroglycerin oftast sublingualt (under tungan) eller som en spray för att kringgå första passagemetabolismen.
Exempel på varierande biotillgänglighet vid oral tillförsel
Atorvastatin
Atorvastatin används för att sänka kolesterolnivåerna och minska risken för hjärt-kärlsjukdom. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 12 procent enligt produktresumén. Den låga biotillgängligheten beror på presystemisk elimination i tarmslemhinna och lever.
Gabapentin
Gabapentin används vid epilepsi och neuropatisk smärta. Biotillgängligheten för en kapsel på 300 mg är cirka 60 procent och minskar med ökande dos. Detta beror på mättnadsbar absorption, inte på omfattande förstapassagemetabolism.
Metoprolol
Metoprolol absorberas väl men genomgår omfattande förstapassagemetabolism. Biotillgängligheten efter en oral engångsdos är omkring 50 procent för konventionella tabletter och lägre för vissa depåberedningar. Värdet beror därför på beredning och dosering.
Faktorer som påverkar första passagemetabolismen
Första passagemetabolismen kan påverkas av flera faktorer, inklusive ålder, kön, genetik, sjukdom och livsstil. Här är några av de faktorer som kan påverka första passagemetabolismen:
Ålder
Metabolismen av läkemedel kan vara långsammare hos spädbarn och äldre vuxna jämfört med yngre vuxna. Detta beror på förändringar i leverfunktionen, blodflöde och enzymaktivitet med åldern, vilket kan leda till en minskning av första passagemetabolismen hos dessa grupper.
Kön
Det finns vissa skillnader i metabolismen av läkemedel mellan män och kvinnor. Detta kan bero på könsskillnader i leverenzymaktivitet, kroppsfett och hormoner, vilket kan påverka första passagemetabolismen av vissa läkemedel.
Genetik
Individuella genetiska skillnader kan påverka aktiviteten hos metaboliserande enzymer, såsom CYP-enzymer, vilket i sin tur kan påverka första passagemetabolismen av läkemedel. Till exempel kan vissa genetiska varianter leda till en långsam eller snabb metabolism av vissa läkemedel, vilket kan resultera i en ökad risk för biverkningar eller en minskad effekt av läkemedlet.
Sjukdomar
Lever- och njursjukdomar kan ha en betydande inverkan på första passagemetabolismen eftersom dessa organ är avgörande för metabolism och utsöndring av läkemedel. Leversjukdomar kan minska leverenzymaktiviteten och blodflödet genom levern, vilket minskar första passagemetabolismen av läkemedel. Njursjukdomar kan också påverka distribution och utsöndring av läkemedel, vilket indirekt kan påverka första passagemetabolismen.
Livsstil
Rökning, alkoholkonsumtion och kost kan också påverka första passagemetabolismen. Till exempel kan rökning och alkohol öka aktiviteten hos vissa leverenzymer, vilket kan öka första passagemetabolismen av vissa läkemedel och minska deras effektivitet. Å andra sidan kan grapefruktjuice hämma aktiviteten hos vissa CYP-enzymer och därmed minska första passagemetabolismen av vissa läkemedel, vilket kan öka risken för biverkningar.
Samtidig medicinering
Interaktioner mellan läkemedel kan också påverka första passagemetabolismen. Vissa läkemedel kan inducera eller hämma aktiviteten hos metaboliserande enzymer, vilket kan leda till en ökad eller minskad första passagemetabolism av andra läkemedel som metaboliseras av samma enzymer.
Prodrugs
Vissa läkemedel, kallade prodrugs, behöver metaboliseras för att ge sin avsedda effekt. Aktiveringen kan ske vid förstapassagen eller senare. Kodeins omvandling till morfin är ett exempel på metabol aktivering.
Enterohepatisk recirkulation
Enterohepatisk recirkulation innebär att läkemedel eller metaboliter utsöndras via gallan till tarmen och sedan återabsorberas. Det kan förlänga exponeringen men är en annan process än förstapassagemetabolism.