Upptäckt och historia
Läkemedlet Lamotrigin upptäcktes av läkemedelsföretaget Burroughs Wellcome på 80-talet som numera är en del av GlaxoSmithKline. De forskare som identifierade substansen var Trevor Johnson och Charles Leach. De sökte efter nya läkemedel för att behandla epilepsi och fann att lamotrigin hade unika egenskaper.
År 1994 godkändes lamotrigin av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av epilepsi. Under 2000-talet blev det också godkänt för behandling av bipolär sjukdom.
Lamotrigins farmakodynamiska egenskaper
Lamotrigin hämmar spänningsberoende natriumkanaler i nervceller, vilket förhindrar överdriven frisättning av neurotransmittorer. Genom att stabilisera cellmembranen minskar läkemedlet neuronens excitabilitet, vilket är avgörande vid behandling av epileptiska anfall.
Läkemedlet minskar frisättningen av glutamat, en exciterande neurotransmittor. Överdriven glutamatfrisättning är associerad med neuronal excitotoxicitet, vilket kan leda till epileptiska anfall och bidra till humörinstabilitet vid bipolär sjukdom.
Lamotrigin har också visat sig hämma högspänningsaktiverade kalciumkanaler (P/Q-typ). Detta bidrar ytterligare till minskad frisättning av neurotransmittorer, vilket kan bidra till dess stabiliserande effekt på humör och anfallsaktivitet.
Kliniska effekter
Genom att minska neuronal excitabilitet och hämma glutamatfrisättning, hjälper lamotrigin till att kontrollera och förhindra epileptiska anfall. Detta gör det effektivt för behandling av olika typer av epilepsi, inklusive fokala och generaliserade anfall.
Lamotrigin används för att förebygga depressiva episoder vid bipolär sjukdom typ I. Det är inte indicerat för akut behandling av maniska eller depressiva episoder.
Genom att minska excitotoxicitet kan lamotrigin potentiellt ha neuroprotektiva effekter, vilket kan skydda nervceller från skador orsakade av överdriven excitatorisk neurotransmission.
Lamotrigins farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Oral administrering: Lamotrigin absorberas väl efter oral administrering. Den har en hög biotillgänglighet, vanligtvis över 90%, vilket innebär att en stor del av läkemedlet når systemcirkulationen i oförändrad form.
Tid till maximal koncentration: Efter oral administrering når lamotrigin maximal plasmakoncentration (Cmax) inom cirka 1,5 till 5 timmar.
Distribution
Distributionsvolym: Lamotrigin har en måttligt hög distributionsvolym (Vd) på cirka 0,9-1,3 liter per kilogram kroppsvikt, vilket tyder på att det distribueras väl i kroppens vävnader.
Plasmaproteinbindning: Cirka 55% av lamotrigin binder till plasmaproteiner, vilket innebär att en betydande del av läkemedlet är fritt och farmakologiskt aktivt.
Metabolism
Metabolisk väg: Lamotrigin metaboliseras huvudsakligen i levern via glukuronidering, där det konjugeras med glukuronsyra för att bilda lamotrigin-2-N-glukuronid, som är dess huvudsakliga metabolit.
Enzyminduktion: Lamotrigin kan inducera sin egen metabolism i liten omfattning, vanligen utan klinisk betydelse. Karbamazepin och fenobarbital ökar däremot lamotriginets metabolism genom enzyminduktion. Valproat hämmar glukuronideringen och kan höja lamotriginkoncentrationen.
Elimination
Utsöndring: Lamotrigin och dess metaboliter utsöndras främst via njurarna. Ungefär 70% av den administrerade dosen återfinns i urinen som glukuronidkonjugat, medan mindre än 10% utsöndras oförändrat.
Halveringstid: Halveringstiden för lamotrigin varierar beroende på patientens medicinering. För patienter som inte tar enzyminducerande läkemedel är halveringstiden cirka 24 till 35 timmar. För de som tar enzyminducerande antiepileptika kan halveringstiden vara kortare, omkring 13 till 15 timmar, medan den kan förlängas till 48 till 70 timmar hos patienter som tar enzymhämmande läkemedel som valproinsyra.
Biverkningar
Lamotrigin är generellt väl tolererat, men som med alla läkemedel finns det risk för biverkningar. De viktigaste och mest allvarliga biverkningarna inkluderar hudutslag och potentiellt livshotande hudreaktioner, hematologiska effekter, centrala nervsystemets biverkningar, gastrointestinala problem, allergiska reaktioner och leverpåverkan. Patienter som tar lamotrigin bör övervakas noggrant, särskilt under de första veckorna av behandlingen och vid dosändringar, för att snabbt kunna upptäcka och hantera eventuella biverkningar.
Stevens-Johnsons syndrom
Stevens-Johnsons syndrom (SJS) är en allvarlig, ibland livshotande, hud- och slemhinneinflammation som ofta orsakas av en läkemedelsreaktion. Det är en form av toxisk epidermal nekrolys (TEN), där SJS representerar den mildare änden av spektrumet och TEN den svårare.
Symptom och Tecken
- Hudutslag: SJS börjar ofta med influensaliknande symtom som feber, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla, följt av smärtsamma röda eller lila utslag som sprider sig och bildar blåsor.
- Slemhinnor: Utslag och sår kan också uppstå på slemhinnor, såsom i munnen, ögonen, näsan och könsorganen. Dessa kan vara mycket smärtsamma och leda till svårigheter att äta, dricka och urinera.
- Avlossning av hud: Huden kan lossna i stora flak, vilket lämnar stora, öppna sår som liknar brännskador. Detta ökar risken för infektioner och vätskeförlust.
Lamotrigin vid emotionellt instabilt personlighetssyndrom (EIPS)
Lamotrigin har undersökts vid EIPS, men en randomiserad placebokontrollerad studie med 276 deltagare visade ingen klinisk nytta efter ett års uppföljning. Det finns därför inte stöd för att beskriva lamotrigin som en etablerad behandling av emotionell instabilitet, impulsivitet eller självskadebeteende vid EIPS.
Vid insättning behöver dosen trappas upp långsamt enligt produktresumén. Hög startdos, snabb dosökning och samtidig valproatbehandling ökar risken för allvarliga hudreaktioner.
Källor
Crawford med flera – Lamotrigine in Borderline Personality Disorder