Vad är en prodrug?

En prodrug är ett läkemedel som är inaktivt eller betydligt mindre aktivt före omvandling i kroppen. En prodrug omvandlas till en aktiv form i kroppen genom en metabolisk process. Denna metabolism kan ske i t.ex. mag-tarmkanalen, levern, blodet eller i annan vävnad. Det är alltså metaboliten som utövar en farmakologisk effekt.

TIPS: Läs på om/repetera första-passagemetabolism och CYP-enzymer.

Fördelar med prodrugs

• Förbättrad absorption och biotillgänglighet: Om ett läkemedel absorberas dåligt i sin aktiva form kan det vara fördelaktigt (om möjligt) att omvandla den till en prodrug. En omvandling till prodrug kan då öka substansens möjlighet att korsa biologiska membran.
• Färre biverkningar: Den farmakologiska aktiviteten ökar efter omvandling. En prodrug som metaboliseras först i målceller/vävnad kan minska risken för biverkningar. Exponeringen för substansen i icke-målvävnader blir mindre.
• Förlängd terapeutisk effekt: Om omvandling från inaktiv till aktiv form sker gradvis över tid kan det leda till en förlängd verkan. Vilket också kan medföra färre doseringstillfällen.

Nackdelar med prodrugs

• Metabolisk aktivering är nödvändig: Prodrugs behöver omvandlas för att ge avsedd effekt. Om denna omvandling är ineffektiv leder det till otillräcklig effekt. Man vet också sedan tidigare att det finns individuella skillnader i befolkningen hur väl kroppen metaboliserar olika substanser (se exempel nedan om kodein –> morfin).
• Komplext att utveckla prodrugs: Det kan vara mer komplicerat och tidskrävande att designa och framställa prodrugs än traditionella läkemedel. Både prodrugens och den aktiva substansens farmakokinetik och farmakodynamik behöver studeras vilket kan medföra ökad tid- och kostnadsåtgång.

Exempel på prodrugs:

• Azatioprin metaboliseras till merkaptopurin, som i sin tur bildar aktiva tioguaninnukleotider
• Enalapril metaboliseras genom hydrolysering till den aktiva metaboliten enalaprilat
• Kodein metaboliseras till den aktiva metaboliten morfin genom enzym CYP2D6. Hos ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare kan för mycket morfin produceras snabbt. Detta kan leda till biverkningar som sömnighet eller andningsdepression. Långsam CYP2D6-metabolism kan i stället leda till otillräcklig smärtlindring.

Källor

Pharmacological Reviews – Prodrugs: från upptäckt till rationell design

Fass – Enalapril Accord

Fass – Kodein