Med begreppet biotransformation syftar man på kroppens sätt att ”göra om” läkemedel till icke-toxiska och vattenlösliga substanser som kan elimineras via njurarna. Inom farmakologin delar man in biotransformationen i två faser – Fas 1 & Fas 2.
Vissa läkemedel kan behöva genomgå både Fas 1 och Fas 2-transformationen för att kunna göras inaktiv och sedan elimineras. Medans vissa läkemedel endast genomgår en av dessa omvandlingar. Detta beror på läkemedlets struktur.
Den absolut största delen av biotransformation görs i levern. Men viss biotransformation görs även perifert, samt i mag-tarmsystemet.
Fas 1 modifierar läkemedlets struktur genom att göra den vattenlöslig (hydrofil). Genom att förändra strukturen på läkemedlet på så sätt att den blir mer polär, dvs mer negativt laddad i ena änden av läkemedelsmolekylen, kan kroppen lättare eliminera läkemedlets metabolit.
CYP-enzymer hör till Fas 1.
- Hydrolys – tar bort väte (H+)
- Reduktion
- Oxidation – adderar syre (O–)
Ett enzym som inte tillhör CYP-familjen, men som ändå tillhör Fas 1 är alkoholdehydrogenas (ADH), som är det första enzymet av två som bryter ner etanolen från alkoholhaltiga drycker.
Fas 2, som också kallas för konjugeringsfasen, associeras med enzymer som kallas för transferaser. Som namnet antyder så överför (eng; transfer) enzymet polära molekyler på ett läkemedels molekylstruktur, i syfte att göra det icke-toxiskt och vattenlösligt. Dessa transferaser kopplar på – konjugerar – kroppsegna hydrofila molekyler till läkemedlet.
Exempel på grupper som binds på läkemedelsmolekylen, med hjälp av olika transferaser.
- Glukuronidering
- Är den vanligaste och viktiga typen av konjugation. Enzymet som katalyserar denna reaktion är UDP-glucuronyl (samt ko-enzym UDPGA)
- Glukuronidering är den vanligaste reaktionen. Har stor betydelse ur ett toxikologisk och farmakologisk synsätt.
- Glutationkonjugering
- Den här reaktionen katalyseras av glutation-S-transferas och cofactor glutation. Glutationets roll är att reagera med elektrofila metaboliter och på så sätt förhindra deras skadliga effekt. Om kroppen utsätts för ett stort antal av läkemedelsmolekyler som kräver konjugering av glutation, kan glutationförråden tömmas och toxiska metaboliter kan skada kroppen. Detta sker vid paracetamolintoxikering.
- Sulfation
- Den här reaktionen katalyseras av sulfotranseras (SULT)
- Acetylering
- Den här reaktionen katalyseras av N-acetyltransferas. I vissa fall orsakar acetylering en minskning av metabolitens vattenlöslighet och ökad toxicitet (t.ex. isoniazid).
- Metylering
- Den här reaktionen katalyseras av metyltransferas. Metylering inte en huvudväg för toxiska substanser då de flesta transformeras via glukuronidering. Till skillnad från reaktionerna ovan så tillförs vid metylering inte alltid en polär molekyl, vilket innebär att metaboliten inte alltid blir mer vattenlöslig.
- Aminosyrakonjugation
- Den här reaktionen katalyseras av aminosyrokonjugat.
Detta (ovan) kallas för en konjugerande reaktion. Produkten kallas för ett konjugat.
Majoriteten av läkemedel som passerar någon, eller båda, av biotransformationens två faser- blir inaktiva. Det finns dock undantag på detta. Vissa substanser, som t.ex heroin och acetylsalicylsyra är s.k prodrugs. En prodrug är en substans som inte utövar någon effekt innan substansen har genomgått någon av ovanstående reaktioner – för att då bli aktiv. Heroin, t.ex. omvandlas till morfin och acetylsalicylsyra omvandlas till Salicylat genom hydrolys.