Varför har vissa läkemedel effekt på hjärnan medan andra inte kan? Svaret har att göra med ett av naturens mest sofistikerade skyddsmekanismer: blod-hjärnbarriären.
Vad är blod-hjärnbarriären?
Blod-hjärnbarriären (BBB, blood-brain barrier) är en selektiv barriär mellan blodet och hjärnvävnaden. Den skyddar centrala nervsystemet från många skadliga ämnen, samtidigt som nödvändiga näringsämnen kan transporteras in.
Blod-hjärnbarriären består av kapillärväggarnas endotelceller som är tight sammanfogade av så kallade ”tight junctions”. Dessa celler är omgivna av basalmembran, pericyter och astrocyter (en typ av gliaceller) som hjälper till att upprätthålla barriärens funktion.
Blod-hjärnbarriären fungerar som en skyddsvägg mot potentiellt skadliga ämnen som finns i blodet, men tillåter samtidigt nödvändiga näringsämnen att passera till hjärnvävnaden. Den skyddar också hjärnan från hormonella förändringar i kroppen och bidrar till att upprätthålla en konstant miljö i hjärnan.
Små, lipofila (fettlösliga) molekyler passerar ofta lättare genom passiv diffusion. Andra ämnen behöver särskilda transportsystem. Fettlöslighet är dock ingen garanti för passage; även exempelvis effluxtransportörer påverkar hur mycket som når hjärnan.
Blod-hjärnbarriären och läkemedel
Läkemedel som är avsedda att påverka centrala nervsystemet måste kunna passera blod-hjärnbarriären för att kunna ha effekt. Detta är en stor utmaning inom läkemedelsutveckling, eftersom många potentiellt effektiva läkemedel inte kan passera BBB. Därför är forskning kring hur man kan överbrygga eller manipulera BBB för läkemedelsleverans ett aktivt och viktigt forskningsfält.
Exempel på läkemedel som passerar blod-hjärnbarriären
Morfin
Morfin är en opiat som används för att lindra svår smärta. Morfinmolekylen är tillräckligt liten och även fettlöslig vilket gör att den kan korsa blod-hjärnbarriären genom passiv diffusion. När morfin passerat BBB binder den till opiatreceptorer i hjärnan.
Diazepam (t.ex. Stesolid, Valium)
Diazepam är en bensodiazepin som används för att behandla bland annat epileptiska kramper och ångest. Diazepam är en liten fettlöslig molekyl vilket gör att den kan korsa blod-hjärnbarriären genom passiv diffusion. Efter att ha passerat BBB binder diazepam till GABA-receptorer i hjärnan. Bensodiazepiner förstärker effekten av signalsubstansen GABA vilket leder till minskad ångest och muskelavslappning.
L-dopa
L-dopa används för att minska besvärande symtom vid Parkinsons sjukdom. Parkinsons sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av brist på dopamin i vissa delar av hjärnan. L-dopa är ett förstadium till dopamin och kan passera blod-hjärnbarriären genom att använda samma transportmekanism som aminosyror. Efter att L-dopa passerat BBB omvandlas L-dopa till dopamin i hjärnan, vilket hjälper till att återställa dopaminnivåer.
Exempel på begränsad passage eller särskild transport
Penicillin
Penicilliner har generellt begränsad passage till CNS. Vid meningit ökar penetrationen av exempelvis bensylpenicillin, som kan användas om bakterien är känslig.
Insulin
Insulin är ett peptidhormon som används för att reglera blodsockernivåer vid diabetes mellitus. Det passerar inte fritt genom passiv diffusion, men kan transporteras över blod-hjärnbarriären via ett mättnadsbart transportsystem.
Vankomycin
Vankomycin är ett antibiotikum med begränsad och varierande penetration till CNS. Det kan ändå användas vid vissa CNS-infektioner, bland annat bakteriell meningit. Låg penetration är alltså inte samma sak som att läkemedlet aldrig kan användas där.
Hur forskare försöker lösa blod-hjärnbarriärens ”problem”
Använda transportproteiner
Ett sätt att förbättra transporten av läkemedel över blod-hjärnbarriären är att utforma läkemedel så att de kan binda till och utnyttja de transportproteiner som naturligt finns i BBB. Dessa proteiner är normalt involverade i transporten av nödvändiga näringsämnen till hjärnan. Genom att ”kamuflera” läkemedel som dessa näringsämnen kan forskare potentiellt förbättra leveransen av läkemedel till hjärnan.
Nanopartiklar
Forskare använder också nanopartiklar för att förbättra läkemedelsleverans över blod-hjärnbarriären. Genom att inkapsla läkemedel i dessa extremt små partiklar kan forskare potentiellt förbättra läkemedlens förmåga att penetrera BBB.
Läs om nanoteknik på SMER (statens medicinsk-etiska råd).
Fokuserad ultraljudsteknik (FUS)
Denna teknik använder ultraljud och mikrobubblor för att tillfälligt ”öppna” blod-hjärnbarriären. Metoden har även prövats i små studier på människor, bland annat tillsammans med antikroppsbehandling vid Alzheimers sjukdom. Den är fortfarande experimentell.
Genetisk teknik
Genetiska tekniker, som genredigering, används också för att undersöka möjligheten att modifiera BBB för att förbättra läkemedelsleveransen. Till exempel kan forskare potentiellt modifiera de celler som utgör BBB för att producera mer av vissa transportproteiner, vilket skulle kunna förbättra leveransen av vissa läkemedel.
Sjukdomar som påverkar blod-hjärnbarriärens funktion
- Multipel skleros (MS)
- Stroke
- Hjärntumörer
- Meningit
Källor
University of Queensland – Blod-hjärnbarriären
Rhea m.fl. – Insulintransport över blod-hjärnbarriären (2018)
Fass – Bensylpenicillin Viatris
Frontiers in Neurology – Vankomycin vid intrakraniell infektion (2022)
